關(guān)于修訂鹽酸拉莫三嗪口服制劑說明書的通知

Posted: 06/11/2012 【haili發(fā)布】 瀏覽次數(shù)：

各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：

根據(jù)不良反應評估結(jié)果，為控制藥品使用風險，國家食品藥品監(jiān)督管理局決定對鹽酸拉莫三嗪口服制劑的說明書進行修訂?，F(xiàn)將有關(guān)事項通知如下：

一、鹽酸拉莫三嗪口服制劑說明書警示語、不良反應、注意事項按照附件內(nèi)容進行修訂。

二、請通知行政區(qū)域內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)盡快修訂說明書和標簽，并將修訂的內(nèi)容及時通知相關(guān)醫(yī)療機構(gòu)、藥品經(jīng)營企業(yè)等單位。相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)還應主動跟蹤該類藥品臨床應用的安全性情況，按規(guī)定收集不良反應并及時報告。

附件：鹽酸拉莫三嗪口服制劑說明書修訂內(nèi)容

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

國家食品藥品監(jiān)督管理局

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

二○一二年五月十八日

附件：

鹽酸拉莫三嗪口服制劑說明書修訂內(nèi)容

請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用

警示語：嚴重皮疹

本品可能引起嚴重皮疹，需要住院治療和中斷治療。包括Stevens-Johnson綜合征在內(nèi)的皮疹發(fā)生率分別為：在接受本品輔助治療癲癇的兒童患者（2～16歲）中約為0.8%（8/1,000），在輔助治療癲癇的成年患者中為0.3%（3/1,000）。在雙相障礙和其他情緒障礙的臨床試驗中，嚴重皮疹的發(fā)生率分別為：在接受本品初始單藥治療的成年患者中為0.08%（0.8/1,000），在接受本品輔助治療的成年患者中為0.13%（1.3/1,000）。在一項前瞻性隊列研究中1,983名兒童癲癇患者（2～16歲）服用本品進行輔助治療后，出現(xiàn)1例皮疹相關(guān)死亡。在全球范圍內(nèi)的上市后經(jīng)驗中，有罕見成年和兒童患者出現(xiàn)中毒性表皮壞死松解癥和/或皮疹相關(guān)死亡的病例報告，但其數(shù)量太少而不能精確估計其發(fā)生率。

除年齡外，尚未確定其他已知因素可預測本品引起皮疹的風險或嚴重程度。有建議認為以下情況會增加出現(xiàn)皮疹的風險，但尚未得到證實：（1）合用本品和丙戊酸鹽，（2）超過本品的推薦初始劑量，或（3）超過推薦的本品遞增劑量。但是在沒有以上因素的情況下已出現(xiàn)相關(guān)病例。

幾乎所有本品引起的威脅生命的皮疹都出現(xiàn)在初始治療2～8周內(nèi)。但是，也有個別病例出現(xiàn)在延長治療后（如6個月）。因此，不能依據(jù)治療持續(xù)時間預測首次出現(xiàn)皮疹的潛在風險。

雖然本品也會引起無害性皮疹，但是不能預測哪些皮疹是嚴重的或威脅生命的。因此，在首次出現(xiàn)皮疹跡象時通常就應停用本品，除非可確診皮疹與此藥無關(guān)。中斷治療也有可能不能阻止皮疹發(fā)展為威脅生命或永久性功能喪失或形成疤痕[參見注意事項【嚴重皮疹】]。

【不良反應】

不良反應的分級：

很常見（>1/10）；

常見（>1/100至1/10）；

不常見（>1/1000至1/100）；

罕見（>1/10000至1/1000）；

極罕見（<1/10000）。

皮膚和皮下組織病變

很常見：皮疹。

罕見：Stevens-Johnson綜合征。

極罕見：中毒性表皮壞死松解癥。

在成人雙盲、附加臨床試驗中，服用本品的病人中皮疹的發(fā)生率高達10%，服用安慰劑的病人為5%。2%的病人因皮疹而導致停止本品的治療。這種皮疹在外觀上一般是斑丘疹，通常在治療開始的前8周出現(xiàn)，停用本品后消失（參見【注意事項】）。

曾有報告出現(xiàn)罕見的、嚴重的、潛在威脅生命的皮疹，包括Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（Lyell綜合征）。盡管停藥后大部分病人可以恢復，但一些患者經(jīng)歷了不可逆性斑痕，曾出現(xiàn)與死亡相關(guān)的罕見病例（參見【注意事項】）。

嚴重皮疹的報告，如成人及12歲以上兒童的發(fā)生率約為1:1000。12歲以下兒童出現(xiàn)的危險高于成人。有研究表明，12歲以下兒童發(fā)生皮疹且需住院治療的比率為1:300至1:100（參見【注意事項】）。

兒童最初發(fā)生的皮疹可能會被誤認為是感染；在本品治療的前8周，如果兒童出現(xiàn)皮疹和發(fā)熱癥狀，醫(yī)生應該考慮有藥物反應的可能性。

此外，發(fā)生皮疹總的危險性與下列因素很有關(guān)系：

－本品的起始劑量高和隨后增加的劑量超過推薦遞增劑量（參見【用法用量】）。

－同時應用丙戊酸鈉（參見【用法用量】）。

也有報告認為皮疹是過敏綜合征的一部分，伴有多種形式的全身癥狀（參見免疫系統(tǒng)異常）。

血液和淋巴系統(tǒng)異常

極罕見：血液學異常（包括中性粒細胞減少癥、白細胞減少、貧血、血小板減少癥、全血細胞減少癥和極罕見的再生障礙性貧血和粒細胞缺乏癥），淋巴結(jié)病。

血液學異常和淋巴結(jié)病與過敏綜合征可能有關(guān)或無關(guān)（參見免疫系統(tǒng)異常）。

免疫系統(tǒng)異常

極罕見：過敏綜合征（包括的癥狀如發(fā)熱、淋巴腺病、顏面水腫、血液及肝功能的異常、罕見彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）和多器官功能衰竭）。也有報告認為皮疹是過敏綜合征的一部分，伴有多種形式的全身癥狀，包括發(fā)熱、淋巴腺病、顏面水腫和血液及肝功能的異常。這種綜合征引起臨床反應的嚴重程度有很大差異；極罕見情況下可引起彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）和多器官衰竭。即使皮疹不明顯，注意過敏反應的早期表現(xiàn)（如發(fā)熱、淋巴腺?。┦鞘种匾摹Ｈ绻霈F(xiàn)癥狀和體征，應告知病人立即尋醫(yī)。如早期反應的體征和癥狀出現(xiàn)，應立即評估病人；如不能確定另有病因，應停用本品。

精神系統(tǒng)異常

常見：攻擊行為，易激惹。

極罕見：站立不穩(wěn)、幻覺、精神混亂。

神經(jīng)系統(tǒng)異常

在單藥治療臨床試驗中：

很常見：頭痛。

常見：嗜睡、失眠、頭暈、震顫。

不常見：共濟失調(diào)。

罕見：眼球震顫。

在其他臨床應用時：

很常見：嗜眠、共濟失調(diào)、頭痛、頭暈。

常見：眼球震顫、震顫、失眠。

極罕見：非細菌性腦膜炎（參見【注意事項】）、興奮、不安、運動紊亂、帕金森氏癥加重、錐體外系作用、舞蹈病手足徐動癥、癲癇發(fā)作頻率增加。

曾有已患有帕金森氏病的患者，服用本品加重其帕金森氏癥狀的報告，對不具有潛在疾病的患者個別有錐體外系作用和舞蹈病手足徐動癥的報告。

眼科疾病

在單藥治療臨床試驗中：

不常見：復視、視力模糊。

在其他臨床應用中：

很常見：復視、視力模糊。

罕見：結(jié)膜炎。

胃腸道異常

在單藥治療臨床試驗中：

常見：惡心、嘔吐、腹瀉。

在其他臨床應用時：

很常見：惡心、嘔吐。

常見：腹瀉。

肝膽異常

極罕見：肝功能檢查指標升高、肝功能異常、肝功能衰竭。

肝功能異常的出現(xiàn)通常與過敏反應有關(guān)，但也有無明顯過敏征象的個別病例的報告。

肌肉、骨骼和結(jié)締組織異常

極罕見：狼瘡樣反應。

系統(tǒng)癥狀和給藥部位反應

常見：疲勞。

戒斷發(fā)作

參見【注意事項】14。

癲癇持續(xù)狀態(tài)

參見【注意事項】15。

癲癇患者中不明原因的猝死

參見【注意事項】16。

【注意事項】

1.嚴重皮疹

兒童患者：一項前瞻性的隊列研究顯示，對于接受輔助治療的兒童癲癇患者（2～16歲），與停用本品和住院治療相關(guān)的嚴重皮疹發(fā)生率大約是0.8%（16/1983）。3位皮膚病學專家回顧了其中的14個病例，針對其皮疹嚴重性質(zhì)分類存在意見分歧。例如1位專家認為這些病例中沒有Stevens-Johnson綜合征；另1位專家認為其中有7例為Stevens-Johnson綜合征。在這1983名患者中有1例皮疹相關(guān)死亡。另外，在美國和其他國家上市后經(jīng)驗中，罕見伴隨或不伴隨永久性后遺癥和/或死亡的中毒性表皮壞死松解癥。

有證據(jù)表明，兒童患者的多藥治療方案中合用丙戊酸鹽會增加發(fā)生嚴重、威脅生命的皮疹風險。合用丙戊酸鹽的兒童患者中嚴重皮疹的發(fā)生率為1.2%（6/482），而不合用丙戊酸鹽的該比例為0.6%（6/952）。

成年患者：上市前的癲癇臨床試驗中，接受本品治療的成年患者中與停用本品和住院治療相關(guān)的嚴重皮疹發(fā)生率是0.3%（11/3,348）。在雙相和其他情緒障礙的臨床試驗中，以本品作為初始單藥治療的成年患者嚴重皮疹的發(fā)生率是0.08%（1/1,233），而以本品作為輔助治療的成年患者嚴重皮疹發(fā)生率是0.13%（2/1,538）。在這些受試者中沒有出現(xiàn)死亡。但在全球范圍內(nèi)的上市后經(jīng)驗中，有罕見的皮疹相關(guān)死亡病例報告，但是其數(shù)量太少而不能精確估計其發(fā)生率。

在出現(xiàn)的皮疹中導致住院治療的是Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、血管性水腫和伴有以下多種形式全身癥狀的皮疹：發(fā)熱、淋巴結(jié)病、顏面水腫、血液及肝功能異常。

有證據(jù)表明，成年患者的多藥治療方案中合用丙戊酸鹽會增加嚴重、威脅生命的皮疹風險。在對584名合用本品和丙戊酸鹽的癲癇患者進行的臨床試驗中，有6例（1%）因皮疹住院治療；相反在使用本品而不使用丙戊酸鹽的2398名患者和志愿者中有4名（0.16%）住院治療。

對其他抗癲癇藥物（AEDs）有過敏史或皮疹史的患者：超過推薦初始劑量和/或劑量遞增速率，以及對其他AEDs有過敏史或皮疹史的患者可能會增加發(fā)生非嚴重皮疹的風險。

2.皮疹

曾有皮膚不良反應的報告，一般發(fā)生在本品開始治療的前8周。大多數(shù)皮疹是輕微的和自限性的。但是，也有需住院治療和停用本品的嚴重皮疹發(fā)生的報告其中包括Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）的報道（參見【不良反應】）。

兒童最初發(fā)生的皮疹可能會被誤認為是感染；在本品治療的前8周，如果兒童出現(xiàn)皮疹和發(fā)熱癥狀醫(yī)生應該考慮有藥物反應的可能性。

此外，發(fā)生皮疹總的危險性與下列因素很有關(guān)系：

－本品初始劑量太高和隨后增加劑量超過推薦劑量（參見【用法用量】）。

－同時應用丙戊酸鈉（參見【用法用量】）。

同樣應注意那些對其它抗癲癇藥物有過敏史或皮疹史的病人，他們在接受本品治療后，非嚴重皮疹發(fā)生的幾率大約是無此類病史病人的3倍。

出現(xiàn)皮疹的所有病人（成人和兒童）都應迅速被評估，并立即停用本品，除非可確診皮疹與此藥無關(guān)。對于在前期治療中因出現(xiàn)皮疹而停用本品的患者，不推薦重新使用本品進行治療，除非預期的利益大于潛在的風險。

3.過敏反應

也曾發(fā)生過敏反應，部分是致命的或威脅生命的。其中有些反應會引起臨床上的多器官功能衰竭/障礙，包括肝功能異常和彌漫性血管內(nèi)凝血的跡象。即使皮疹不明顯，注意預防過敏反應的早期表現(xiàn)（如發(fā)熱、淋巴結(jié)?。┮彩鞘种匾摹Ｈ绯霈F(xiàn)早期反應的體征和癥狀，應立即評估患者；如不能確定另有病因，應停用本品。

在本品初始治療之前，應告知患者可能預示嚴重醫(yī)學事件的皮疹或其它過敏反應體征或癥狀（如發(fā)熱、淋巴結(jié)病），出現(xiàn)以上任何癥狀均因立即報告醫(yī)生。

4.急性多器官功能衰竭

在接受本品治療的患者中觀測到了多器官功能衰竭，在有些病例中是致命的或不可逆的。在接受本品的癲癇患者的臨床試驗中，成年患者和兒童患者報告多器官功能衰竭引起的死亡和不同程度的肝功能衰竭的比例分別是2/3,796和4/2,435。在對雙相障礙患者進行的臨床試驗中未報告此類的死亡事件。在慈善用藥和上市后使用中也報告了罕見的多器官功能衰竭引起的死亡。大多數(shù)死亡與其他醫(yī)療事件伴隨發(fā)生，包括癲癇持續(xù)狀態(tài)、極重度膿毒血癥和漢坦病毒癥，因此難以辨別引起死亡的最初的原因。

另外，在本品添加至AED治療方案之后9～14天，3名患者（1名45歲婦女，1名3.5歲男孩和1名11歲女孩）出現(xiàn)了多器官功能障礙和彌漫性血管內(nèi)凝血。所有患者均出現(xiàn)了皮疹，2名患者出現(xiàn)橫紋肌溶解。2名兒童患者都合用了丙戊酸鹽治療，而成年患者合用了卡馬西平和氯硝西泮。停用本品之后，所有患者隨后用支持性治療得到恢復。

5.腎功能衰竭

在晚期腎功能衰竭病人的單劑量研究中，血漿中本品的濃度沒有明顯改變。但是，可以預計葡萄糖醛酸代謝物會蓄積；因此，腎功能衰竭病人應慎用。

6.肝功能衰竭

嚴重肝功能受損病人（Child-Pugh&nbsp;C級），初始和維持劑量應減少75%。嚴重肝功能受損病人應謹慎用藥。

7.血液系統(tǒng)功能障礙

已有血液系統(tǒng)功能障礙的報告，可能與過敏綜合征有關(guān)或無關(guān)，包括中性粒細胞減少癥、白細胞減少、貧血、血小板減少癥、全血細胞減少癥和罕見的再生障礙性貧血和單純紅細胞再生障礙性貧血。

8.自殺行為和意念

任何適應癥的患者服用AEDs，包括本品，出現(xiàn)自殺意念或行為的風險增加。對于任何適應癥的患者使用AEDs治療都應監(jiān)測抑郁、自殺意念或行為的出現(xiàn)或惡化，和/或任何情緒或行為的異常變化。

對199項安慰劑對照的11種不同AEDs臨床試驗的匯總分析表明，隨機接受其中1種AED的患者出現(xiàn)自殺意念或行為的風險大約是隨機接受安慰劑患者的2倍（校正后的相對風險1.8，95%&nbsp;CI:1.2，2.7）。在這些試驗中，平均治療持續(xù)時間是12周，自殺行為或意念的發(fā)生率在27,863名AED治療的患者中為0.43%，而在16,029名安慰劑治療的患者中為0.24%，即每530患者大約增加1例出現(xiàn)自殺意念或行為。試驗中，有4名藥物治療的患者自殺，而安慰劑治療的患者沒有出現(xiàn)自殺，但是事件數(shù)量太小，不能得出藥物對自殺影響的任何結(jié)論。

早在開始使用AEDs治療1周時就觀測到自殺意念或行為增加，并在所評估的治療期內(nèi)持續(xù)增加。由于分析中的多數(shù)試驗不超過24周，因此不能評估24周之后出現(xiàn)自殺意念或行為的風險。

分析數(shù)據(jù)顯示藥物之間出現(xiàn)自殺意念或行為的風險基本一致。不同作用機制的以及不同適應癥范圍的AEDs均致自殺意念或行為風險增加說明該風險適用于任何適應癥使用的所有AEDs。在所分析的臨床試驗中，風險并未因年齡而發(fā)生太大變化（5～100歲）。

下表根據(jù)適應癥對所評價的所有AEDs列出了絕對和相對風險。

根據(jù)匯總分析中抗癲癇藥的適應癥總結(jié)的風險

癲癇臨床試驗比精神病或其他的臨床試驗中出現(xiàn)自殺意念或行為的相對風險更高，但是對于癲癇和精神病適應癥絕對風險差異相似。

任何考慮處方本品或其他AED的人必須權(quán)衡出現(xiàn)自殺意念或行為的風險與不治療疾病的風險。癲癇和許多其他被處方AEDs的疾病本身與發(fā)病率和死亡率以及自殺意念和行為風險增加有關(guān)。如果治療中出現(xiàn)自殺意念或行為，處方醫(yī)師應考慮這些癥狀的出現(xiàn)是否與患者本身的疾病相關(guān)。

患者、其看護人及家屬應被告知AEDs增加自殺意念和行為的風險，并建議其監(jiān)測抑郁體征和癥狀的出現(xiàn)或惡化、情緒或行為的任何非正常變化或自殺意念、行為或自殘意念的出現(xiàn)。出現(xiàn)相關(guān)行為應立即報告醫(yī)療服務(wù)提供者。

9.雙相障礙患者用藥

雙相障礙相關(guān)的臨床惡化和自殺風險：無論是否服用治療雙相障礙藥物，雙相障礙患者可能會出現(xiàn)抑郁癥狀惡化和/或自殺意念和行為（自殺）。接受本品治療雙相障礙的患者應密切監(jiān)測其臨床惡化（包括出現(xiàn)新癥狀）和自殺行為，尤其是在療程開始或劑量改變時。

另外，曾有自殺行為或自殺意念的患者，以及在治療開始之前表現(xiàn)出明顯自殺意念的患者出現(xiàn)自殺意念或企圖自殺的風險升高，在治療期間應細心監(jiān)測[參見【注意事項】自殺行為和意念]。

對出現(xiàn)臨床惡化（包括出現(xiàn)新癥狀）和/或出現(xiàn)自殺意念/行為，尤其是癥狀較嚴重的，突發(fā)的或不是主訴癥狀的一部分的患者，應考慮改變治療方案，包括可能中斷給藥。

為減少過量的風險，本品的處方應與疾病控制較好的患者使用&nbsp;一致的最小量的片劑。已有本品過量的報告，其中有些是致命的[參見【藥物過量】]。

10.非細菌性腦膜炎

本品治療會增加出現(xiàn)非細菌性腦膜炎的風險。因為由其他原因引起的未治療的腦膜炎可能出現(xiàn)嚴重后果，應對患者評價腦膜炎的其他原因并適當治療。

因不同適應癥服用本品的兒童和成年患者中已報告了上市后的非細菌性腦膜炎病例。出現(xiàn)前的癥狀包括頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐和頸項強直。有些病例中也出現(xiàn)了皮疹、畏光、肌痛、寒戰(zhàn)、意識不清和嗜睡。癥狀報告出現(xiàn)在1天之內(nèi)至開始治療1個半月之間。多數(shù)病例中，停用本品后報告癥狀消退。重新暴露導致通常更嚴重的癥狀快速出現(xiàn)（從30分鐘之內(nèi)至重新開始治療后1天）。本品治療出現(xiàn)非細菌性腦膜炎的部分患者可能患有潛在的系統(tǒng)性紅斑狼瘡或其他自身免疫疾病。

所報告的病例中，臨床癥狀出現(xiàn)時所分析的腦脊液（CSF）特征為腦脊液細胞輕度至中度增多、葡萄糖水平正常、蛋白質(zhì)輕度至中度增加。CSF白細胞計數(shù)差顯示，多數(shù)病例中嗜中性粒細胞顯著增加，雖然約有三分之一的病例報告淋巴細胞顯著增加。有些患者也報告出現(xiàn)了新的涉及其他器官的體征和癥狀（絕大多數(shù)涉及肝臟和腎臟），這可能說明在這些病例中觀測到的非細菌性腦膜炎是過敏反應的一部分[參見【注意事項】]。

11.與口服避孕藥合用

有些含雌激素的口服避孕藥會降低本品的血清濃度[參見【藥代動力學】]。&nbsp;對于多數(shù)服用本品的患者，開始或停止使用含雌激素的口服避孕藥時有必要調(diào)整本品的劑量[參見【用法用量】本品用于特殊患者人群的一般用藥建議]。在無活性藥物的一周期間（“不用藥期”），本品的水平預期會升高，在該周末期會加倍。本品血漿水平增加會引起額外的不良反應，如頭暈、共濟失調(diào)和復視。

12.激素類避孕藥

12.1&nbsp;激素類避孕藥對本品片療效的影響：

研究表明炔雌醇/左炔諾孕酮（30μg/150μg）合劑可使本品的清除率升高約2倍，導致本品的水平降低（見【藥物相互作用】）。逐漸增加劑量后，要維持最大的療效，在多數(shù)病例中需要增加本品的維持劑量（最多2倍）。沒有服用本品葡萄糖醛酸化誘導劑但已服用一種激素類避孕藥（包括1周的無活性藥物期，即“不用藥期”）的婦女中，在不用活性藥物的一周期間，本品的水平暫時性逐漸升高。在不用活性藥物的一周之前或者這一周中，本品的劑量增加時，本品濃度升高的幅度較大。用藥說明請參見“特殊病人中本品的一般給藥方案推薦意見，劑量和用法?！?

臨床醫(yī)生應當對使用本品治療期間開始或停止用激素類避孕藥的婦女做出妥善的處理，多數(shù)病例在必要時應調(diào)整本品的用藥劑量。

其他口服避孕藥和激素替代治療（HRT）還沒有進行研究，但這些藥物對本品的藥代動力學參數(shù)可能有類似的影響。

12.2&nbsp;本品片對激素類避孕藥療效的影響：

16名健康志愿者中的藥物相互作用研究表明，本品和一種激素類避孕藥（炔雌醇/左炔諾孕酮）同時服用時，左炔諾孕酮的清除率中度升高，血清促卵泡激素（FSH）和促黃體激素（LH）也發(fā)生改變（見【藥物相互作用】）。這些變化對卵巢排卵活性的影響不明。但是，這些改變導致部分同時服用激素類藥物和本品片的病人的避孕效果降低的可能性不能排除。因此，應當告知病人如果出現(xiàn)月經(jīng)周期的改變情況，如突發(fā)性出血，應盡早向醫(yī)生報告。

13.戒斷發(fā)作

與其他AEDs一樣，本品不應突然停藥。對于癲癇患者有可能增加癲癇發(fā)作的頻率。在雙相障礙患者的臨床試驗中，突然停用本品之后不久，2名患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作。然而，這2名雙相障礙患者存在導致癲癇發(fā)作的其他混雜因素。停用本品應在不少于2周的時間內(nèi)逐漸減少至停藥（每周大約50%），除非考慮安全性需要更快的停藥[參見【用法用量】本品用于特殊患者人群的一般用藥建議]。

14.癲癇持續(xù)狀態(tài)

很難有效評估本品治療的患者在治療中引起癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)病率，因為臨床試驗中參與報告的人員并未使用一致的標準鑒別病例。2,343名成年患者中最少有7名明確報告為癲癇持續(xù)狀態(tài)。另外，還報告了一系列不同的癲癇加重發(fā)作（如癲癇連續(xù)發(fā)作、癲癇突然發(fā)作等）。

15.癲癇猝死（SUDEP）

本品上市后研究中，在一個4,700名癲癇患者的隊列研究（5,747個暴露的患者年）中報告了20例原因不明的猝死。

其中部分病例可解釋為癲癇相關(guān)的死亡病例，但在晚上發(fā)生的并未觀測到的癲癇發(fā)作。這代表每患者-年的死亡發(fā)生率為0.0035。雖然該比例超過了年齡和性別匹配的健康人群中的預期比例，但是在未服用本品的癲癇患者中不明原因猝死發(fā)生率的估計范圍內(nèi)（從一般癲癇患者人群的0.0005&nbsp;到最近臨床試驗人群的0.004（與本品臨床開發(fā)計劃相似）到難治性癲癇患者的0.005）。因此，這些數(shù)字是表明該藥的可信度還是提示存在問題，取決于報告人群與接受本品人群的可比性和估算的準確度。很可能最為可信的結(jié)果是，接受本品的患者與接受在相似人群中的臨床檢查表明無化學相關(guān)性的其他AEDs患者的SUDEP估算率相似。重要的是，藥物與本品無化學相關(guān)性。該證據(jù)表明，較高的SUDEP比例反映了人群的比例，而不是藥物的作用，雖然該證據(jù)尚未得到明確證明。

16.將本品添加至包含丙戊酸鹽的多藥治療方案中

由于丙戊酸鹽可減少本品的清除率，含有丙戊酸鹽時，本品的劑量要比無丙戊酸鹽時減少一半。

17.與眼睛和其他含黑色素的組織的結(jié)合

由于本品與黑色素結(jié)合，它會隨著時間在富含黑色素的組織蓄積。長期使用后這會增加本品在這些組織引起毒性的可能性。雖然在一項臨床試驗中進行了眼科檢查，但是該檢查不足以排除長期暴露后出現(xiàn)的細微的作用或損傷。而且，可用的檢查檢測本品與黑色素結(jié)合潛在的不良結(jié)果的有效性尚未知。因此，雖然對周期性眼科監(jiān)測沒有特別的建議，但是處方醫(yī)生應知道長期對眼部作用的可能性。

18.實驗室檢查

對采用本品治療的患者，尚未確定監(jiān)測本品血漿濃度的意義。由于本品與包括AEDs在內(nèi)的其他藥物可能存在藥代動力學相互作用（參見【藥物相互作用】表：其他藥物對本品葡萄糖醛酸化的影響），可能出現(xiàn)需要監(jiān)測本品及合用藥物的血漿水平的指征，尤其是在劑量調(diào)整期間。一般而言，應根據(jù)監(jiān)測的本品和其他藥物的血漿水平作出臨床判斷，并確定是否有必要進行劑量調(diào)整。

19.本品對有機陽離子轉(zhuǎn)運體2（OCT 2）底物的影響

本品是腎小管分泌抑制劑，通過抑制OCT 2蛋白實現(xiàn)（見相互作用）。這可能會造成某些主要經(jīng)腎小管分泌排泄的藥物的血漿濃度水平升高。不推薦本品與治療指數(shù)窄的OCT 2底物如多非利特聯(lián)合使用。

20.二氫葉酸還原酶

本品是弱的二氫葉酸還原酶的抑制劑，因而長期治療時有可能干擾葉酸的代謝。然而，長期給藥達一年，本品對血紅蛋白的濃度、細胞平均容量和血清或紅細胞的葉酸濃度沒有引起明顯的變化；用藥長達五年對紅細胞的葉酸濃度也無明顯的影響。

21.服用其他含有本品制劑的病人

在未經(jīng)咨詢醫(yī)生的情況下，對于正在服用其他含有本品制劑進行治療的患者，不可使用本品。

22.對駕駛和操作機器能力的影響

兩項志愿者參加的研究證明本品對細微視覺運動的協(xié)調(diào)、眼球活動、身體擺動和主觀鎮(zhèn)靜作用的影響與安慰劑沒有不同。

在本品的臨床試驗中，神經(jīng)病學上的不良事件如頭暈和復視曾有報道。因此，患者在駕駛和操作機器之前應該了解本品可能對他們的影響。